中國醫學科學院基礎醫學研究所黃波團隊：

破解CAR-T細胞治療引發炎癥風暴之謎

3年前，當FDA（美國食品藥品監督管理局）批準CAR-T細胞療法應用于治療B淋巴細胞白血病時，這種以活的細胞作為藥物治療疾病的時代帷幕被徐徐拉開。

炎癥風暴的困惑

所謂的CAR-T細胞治療是指，采用基因工程的手段，人為地改造T細胞，使其表面表達一種嵌合抗原受體（CAR），以達到高度有效地識別腫瘤細胞的目的。目前，CAR-T細胞治療主要應用于B淋巴細胞白血病以及多發性骨髓瘤的治療。同時，它也在實體瘤以及非腫瘤疾病如心肌纖維化、自身免疫性疾病等進入了臨床試驗階段。

“T細胞是機體殺異常細胞最重要的‘戰士’，但是體內識別腫瘤細胞的T細胞數量并不多，導致腫瘤不能被機體控制。而CAR-T細胞療法就是等于給這些‘戰士’鑲嵌了‘慧眼’。”近日，中國醫學科學院基礎醫學研究所副所長黃波教授在接受《中國科學報》采訪時表示， CAR-T細胞治療重新點燃一些癌癥患者的生命之光。

但不幸的是，CAR-T細胞治療會引發非常嚴重的炎癥風暴（學名為炎癥因子釋放綜合征CRS）。更為麻煩的是，CAR-T細胞治療效果越好，這種炎癥風暴越強，而過強的炎癥風暴能夠直接導致患者死亡。因此，闡明CAR-T細胞治療引發炎癥風暴的免疫機理，通過機制找到有效干預手段, 成為細胞治療領域的重大科學問題。

值得稱道的是，這一科學問題被黃波團隊所揭示。該團隊研究發現，CAR-T細胞攻擊白血病細胞，誘導腫瘤細胞腫脹而爆裂，腫瘤細胞裂解所釋放的物質強烈激活巨噬細胞，后者釋放大量致炎因子，進而引發病人體內炎癥風暴。相關研究結果于1月18日在線發表于《科學免疫學》雜志。

焦亡與凋亡兩種不同的細胞死亡方式

黃波表示，CAR-T細胞是人工改造的T細胞，其殺傷腫瘤細胞引發腫瘤細胞腫脹裂解，醫學上將這種細胞死亡方式稱為焦亡；但是，我們機體內天然的T細胞殺傷腫瘤細胞并不引發細胞腫脹，反而是使細胞越來越固縮，醫學上將這種細胞死亡方式稱為凋亡。

焦亡和凋亡的本質差別是，前者引發炎癥，是病理過程；而凋亡是細胞正常死亡形式，是生理過程，并不引發炎癥。

基于此，黃波團隊深刻解析了造成兩種死亡方式其背后的機制。T細胞殺傷腫瘤細胞主要是通過釋放兩種蛋白質，分別稱為穿孔素和顆粒酶來實現的。即穿孔素在腫瘤細胞表面打孔，顆粒酶順著孔進入腫瘤細胞內啟動死亡程序。

研究人員發現，活化的CAR-T細胞所釋放的穿孔素和顆粒酶的數量遠遠高于自然的T細胞所釋放的量。這種量的差別導致腫瘤細胞內一種誘導焦亡的分子gasdermin E，被大量激活，該分子能夠高效在細胞膜表面打孔，導致細胞外的液體進入細胞內，從而使得CAR-T細胞所攻擊的腫瘤細胞走向焦亡。

為何會紅腫熱痛

細胞內包含很多種分子，其一旦被釋放出來，即可刺激免疫細胞釋放炎癥因子。巨噬細胞是機體專職的吞噬細胞，其不僅吞噬入侵體內的病菌，而且吞噬自身衰老的細胞及細胞碎片。不僅如此，巨噬細胞極容易被激活，釋放多種促炎因子。這些促炎因子作用于毛細血管，使得血管擴張，血管通透性增加，血液滲出，并且周圍細胞代謝加快，產熱增加，而促炎因子作用神經末梢產生疼痛，最后出現炎癥的紅腫熱痛表現。

“CAR-T細胞所致的腫瘤細胞焦亡，使得細胞內的能量分子ATP，被大量釋放，ATP強烈激活巨噬細胞，使得巨噬細胞大量釋放細胞因子，從而導致機體炎癥風暴”，黃波說。神經毒性也是CAR-T細胞治療的副作用，但它通常與CRS相隨相伴出現。“炎癥因子也是神經毒性的一個誘因，如果能從根源上抑制CRS，相信對神經毒性也會起到控制作用。”

多個環節可避免CRS發生

談到此項研究的未來應用，黃波認為至少可以從三方面入手：第一，如果能從源頭上改變腫瘤細胞的死亡形式，使其從焦亡轉變為凋亡，這樣就可以從根源上控制CRS的發生；第二，消除ATP作用同樣也有可能成為抑制炎癥風暴的治療手段；第三，采用藥物抑制巨噬細胞的活化，也能達到抑制炎癥風暴的目的。

“這樣既不影響CAR-T細胞治療的效果，還能增強病人治療的安全性。同時，還可以對CRS發生以及嚴重程度給予預測，為患者選擇CAR-T細胞治療提供安全保障”，黃波說。這項研究工作不僅對當前的免疫細胞療法具有重要指導意義，還對自身免疫性疾病的發病機理以及正在興起的自身免疫性疾病的細胞療法，提供借鑒意義。

未來，該團隊將繼續深化研究，試圖解答腫瘤細胞如何逃過CAR-T細胞的殺傷，以及T細胞白血病為什么對CAR T細胞治療不敏感的科學問題。

據悉，此項工作是黃波團隊聯合國內多家臨床醫院完成的，并獲得國家自然科學基金和中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程的資助。

相關論文信息：https://doi.org/ 10.1126/sciimmunol.aax7969

來源：中國科學報 作者：張思瑋