摘要：CAR-T細胞療法是當下最火熱的免疫療法之一，自2017年上市以來熱度不減，今年2月，美國聯邦醫保及醫助服務中心(CMS)將CAR-T細胞療法列入醫保，5月，日本宣布將諾華用于白血病的CAR-T新藥“Kymriah”正式納入醫保，引起市場又一次轟動，各個研發公司正在加快進程，希望能做CAR-T的第一梯隊，但高昂的價格使許多人望而卻步，未來制藥公司可能通過完善CAR-T的自動化制備方案以降低成本。

CAR-T中文翻譯為嵌合抗原受體T細胞，采用先進的生物工程技術將人體白細胞分離，白細胞在體外進行修飾，得到特異性嵌合抗原受體(CAR)的細胞，再經純化、體外擴增和活化后將這些細胞輸入回患者體內，使其能特異性識別、結合腫瘤細胞表面抗原，行使殺滅腫瘤細胞的功能，現階段，CAR-T細胞療法主要應用于血液瘤上，擁有高精準、低毒性和高效性等優。詳細流程如圖1所示。

圖1 CAR-T細胞治療過程概況

(資料來源：中國知網)

CAR-T相關專利數量2013年開始呈井噴式增長態勢，美中兩國數量最多

對于T細胞的研究雖然有很長的歷史，但是直到近二十年來CAR-T才開始顯現出在醫療方面應用的價值，同時與該技術相關的專利活動逐漸開始。近日，Nature Biotechnology從專利信息的角度將這一新興科技的演變進行了分析。如圖2所示。與CAR-T細胞療法相關的1914個專利文件，它們分屬于399個專利家族。自2013開始CAR-T技術的專利活動開始井噴式的增長，由2013年的60份(25個專利家族)上升到2016年的597份(255個專利家族)。

圖2 與CAR-T相關的專利文件和專利家族數目

(資料來源：Nature Biotechnology)

從專利申請人所在的國家和地區來看，美國專利申請人最多，占據總數的39%，中國緊跟其后，占據總數的33%。詳情如圖3所示。按照專利家族數目統計，美國和中國科學家們遞交專利的數目分別為209個和101個，位居第一和第二。由于CAR-T技術起步不久，專利數量代表著一定的研發實力，所以美國在該技術的創新依舊領先，中國也達到了世界第二的水平，并且與英國、德國拉開了不小的距離。

圖3 2019年全球CAR-T細胞療法專利分布情況

(資料來源：Nature Biotechnology)

全球CAR-T試驗共672項，中國在腫瘤領域的臨床研究數量排名第一

CAR-T細胞療法具有高度專業化和個性化的特點，在全球只有極少數的尖端癌癥中心能夠使用，即便是臨床試驗也需要在具備一定實力的醫療機構進行。截止2018年11月，全球在CliniCalTrials登記的CAR-T試驗共672項，其中美國262項，中國次之207項，歐洲104項，加拿大44項，日本9項，其他國家和地區46項。而中國CAR-T在腫瘤治療領域的臨床研究數量最多，為188項。詳情如圖4所示。

圖4 全球CAR-T臨床研究項目與腫瘤領域研究項目的數量分布

(資料來源：CliniCalTrials.gov)

截至2018年8月，我國藥品監管局藥品審評中心(CDE)共收到26項CAR-T療法新藥臨床試驗研究申請。其中，上海明聚生物、上海恒潤達生和南京傳奇生物臨床試驗研究申請已獲批，進入藥品正式臨床試驗階段。科濟生物和重慶精準生物的臨床試驗研究申請正在審評中。詳細情況請見表1。

表1 臨床試驗申請CAR-T項目(部分數據)

(資料來源：CDE網站)

CAR-T細胞治療技術預期較好，但目前仍然存在難以突破的挑戰

CAR-T雖然存在著治療癌癥的和免疫性疾病的各種優勢，但目前技術仍未成熟，大多處于臨床前期階段，存在實體瘤治療效果差、治療前預處理難以控制、有效靶點較少、復發率高和副作用大等難以突破的挑戰。

實體瘤治療效果差：CAR-T技術在血液瘤方面稍有成就，但在實體瘤的效果并不理想，原因是實體瘤的免疫抑制更復雜，缺少CD19、CD20等理想標記物，CAR-T細胞很難發揮強大的殺傷力，所以精準識別癌癥的“身份信息”是目前存在的問題。

治療前預處理難以控制：治療前需要對人體相關組織進行預處理，減少患者體內原有的免疫細胞數量，創造出CAR-T在體內發揮作用的環境，預處理需要進行化療，容易對人體健康組織產生傷害，難以控制。

有效靶點較少：CAR-T技術能夠發揮治療腫瘤的能力關鍵點在于識別癌細胞中特異性標志物，但實體瘤中缺乏特異性標志物，這成為CAR-T治療實體瘤的最大障礙。

復發率高：雖然現在臨床試驗有較高的應答率和緩解率，但患者的復發率居高不下，非常影響CAR-T技術的長遠發展。

副作用大：治療過程中可能發生脫靶效應，伴隨嚴重的并發癥，如神經毒性導致癲癇發作、語言障礙、譫妄、頭痛等。

總結

CAR-T細胞療法是當下最火熱的免疫療法之一，雖然人們對T細胞的研究有很長的歷史，但直到2013年開始井噴式的增長態勢，由于技術較為前期，專利數量代表一定的研發實力，美中兩國獲得專利數量最多。截止2018年11月，全球報備CAR-T技術的試驗數量共672項，我國在腫瘤領域的臨床研究數量排名第一。CAR-T細胞療法對血液惡性腫瘤具有很獨特的效果，但是該療法的缺點也很明顯，對實體瘤仍然束手無策，而大多腫瘤卻是實體瘤，所以上市之路依然漫漫無期。