摘要:藥物生產需要大量的化學藥品，早期這類藥品主要由藥企自行生產，隨著技術的不斷進步及分工的不斷明確，這類中間體藥物逐漸轉向化工企業生產。醫藥中間體種類較多，市場需求量巨大，目前醫藥行業所采用的化學原料及中間體超過2000種，市場前景良好。本文將重點分析藥物中間體丙酮酸的應用及生產工藝情況。

　　丙酮酸又稱2-氧代丙酸或乙酰基甲酸，是所有生物細胞糖代謝及體內多種物質相互轉化的重要中間體之一。其化學性質較為活潑，可與氮化物、醛、鹵化物等反應生成各類衍生物，包括丙酮酸甲酯、丙酮酸乙酯、丙酮酸肌酸鹽、丙酮酸鉀、丙酮酸鈣等。同時丙酮酸對于人體機能有著重要作用，可以參與人體蛋白質、氨基酸、糖類物質的合成代謝，因此丙酮酸被廣泛應用于醫藥、化工、生化、食品等領域。

　　丙酮酸應用較為廣泛 可制備多種藥物

　　丙酮酸在生化領域主要可以作為脂肪族胺化物的顯色劑，還可以作為動物細胞的基底培養物質，起到抗氧化的作用，提高培養細胞的成活率;在化工領域主要作為化妝品的原材料，丙酮酸乙脂可以抑制表皮中酪氨酶的形成，從而起到美白的作用，同時丙酮酸還可以制作空氣清新劑、除草劑和特種材料的溶解劑等;在食品領域丙酮酸可作為添加劑，使食品產生良好的口感，同時丙酮酸類添加劑還具有一定的防腐作用，目前主要應用在果酒及飼料中。

　　由于丙酮酸存在于人體中，其具有良好的生物相容性，以丙酮酸為中間體制備的藥物更容易被人體吸收，且安全性較高。目前市面上已有多種丙酮酸類藥物，如消炎鎮痛藥辛可芬、抗結核藥異煙肼丙酮酸鈣、鎮靜類藥物心得靜、激素諾孕烯酮、廣譜驅蟲劑噻苯咪唑、維生素B6等。同時丙酮酸是人體重要物質代謝合成的主要中間體，可使脂肪代謝率達到48%，因此國外廠家也使用丙酮酸鈣制作減肥藥品，倍受市場的推崇。未來，隨著技術的不斷進步，丙酮酸的應用領域也將逐漸增多。

　　丙酮酸生產工藝較多 目前仍以酒石酸脫水脫羧法為主

　　人們對于丙酮酸的研發較早，其生產工藝較多，目前生產丙酮酸的方法主要有酒石酸脫水脫羧法、乳酸氧化法、羥基丙醇法、酶催化法、生物發酵法等。

　　酒石酸脫水脫羧法是最早的工業化生產丙酮酸的工藝，也是目前我國企業應用最多的生產工藝。該方法是在220℃下將酒石酸與硫酸氫鉀混合物進行蒸餾，經過一定時間的反應后，再將餾出物進行真空精餾得到丙酮酸。這種方法操作簡便，對設備要求較低，回報周期較短，同時在操作中加入導熱油可降低溫度，減少氧化程度，有利于丙酮酸衍生產品的加工，提高產品的附加值。其缺點是丙酮酸產率較底，產率一般在50%～55%之間，其原材料成本也較高，原料成本就達8萬元每噸，同時這種方法對環境污染較為嚴重，隨著我國環保力度的不斷加強，對于排放物達標的處理成本也在不斷增加。考慮到這些原因，目前我國的丙酮酸企業也在積極探索新的丙酮酸加工工藝。

　　乳酸氧化法和羥基丙醇法都屬于化學法的一種，乳酸氧化法是以乳酸為原料，氧化脫氫生產丙酮酸，其產率較高，但是原材料成本也較為昂貴，目前在市面上有部分應用。羥基丙醇法主要生產丙酮酸鈉鹽，其產率較高可達到70%左右，但是原材料羥基丙酮產量較小，原料較為緊張，其工業化生產難度較高。

　　酶催化法是采用酶或微生物細胞作為催化劑，使葡萄糖或三羧酸循環的某些中間代謝產物在一定條件下轉化為丙酮酸。目前國外有采用乙醇酸氧化酶催化 L-乳酸氧化生成丙酮酸，但是反應過程中會產生過氧化氫，如不及時處理，過氧化氫會將丙酮酸再次氧化成乙酸，這也增加了生產的難度。酶催化法對環境污染小、轉化率較高及能源消耗較小，但是其對原材料的要求較高，底物來源較窄，同時生產加工操作難度較大，丙酮酸和底物乳酸的性質相近，分離提取較為困難，這也阻礙了這種技術的商業化應用。

　　生物發酵法是丙酮酸生產工藝的發展方向

　　人們對生物發酵法的研發較早，起始于20世紀50年代，但是真正取得技術上突破是在1992年，日本東麗工業株式會的研究員社選育出一系列球擬酵母菌株，這類菌株的丙酮酸產量超過50g/L，隨后東麗應用這一技術實現了丙酮酸的工業化生產，產量為400噸每年，成本約為2-3萬元每噸，目前日本東麗仍在使用這種技術生產丙酮酸。

　　生物發酵法的主要原理是微生物代謝過程中利用葡萄糖生產丙酮酸，同時采用代謝控制育種技術切斷丙酮酸的進一步代謝，最終得到大量的丙酮酸。這種技術與傳統生產工藝相比成本較低，反應物質來源于自然界，對環境污染較小，同時反應底物為葡萄糖，原材料來源廣泛價格較低，進一步降低了生產成本，因此近幾年人們紛紛投入到對生物發酵法的研究上，這種工藝也成為未來工業化生產丙酮酸的主要發展反向。

　　我國對于生物發酵法生產丙酮酸的研發較晚，與國外相比技術較為落后，目前僅有江蘇常州常茂生物化工有限公司可小規模生產，但是這種技術回報率較高，也成為其他企業未來布局的主要方向。同時我國科研團隊也在積極研發優化這一技術，中國科學院天津工業生物技術研究所利用先進的代謝工程技術，構建了生產丙酮酸的大腸桿菌工程菌，該類菌株以葡萄糖為碳源生產丙酮酸，底物來源較為廣泛成本較低，同時具有良好的轉化率。在實際生產中以5L發酵罐為基準，通過分批補料的方式，經過40小時發酵，丙酮酸產量可達到70g/L左右，轉化率達到0.8g丙酮酸/g葡萄糖，優于傳統的生產工藝。同時該技術還具有良好的經濟效益，目前市場丙酮酸定價約為5萬元/噸，該工藝生產成本約2.5萬元/噸，以1000噸生產規模計算，毛利潤可達2500萬元/年，工業化生產前景良好。

　　結語

　　丙酮酸是目前應用最多的中間體之一，可應用于化工、食品、醫藥等領域，其在醫藥領域應用最為廣泛，可制備成辛可芬、異煙肼丙酮酸鈣、心得靜、激素諾孕烯酮、維生素B6等藥品。其制備工藝較為多樣，包括酒石酸脫水脫羧法、乳酸氧化法、酶催化法、生物發酵法等，其中酒石酸脫水脫羧法應用較為廣，生物發酵法成本低、污染小、轉化率高，成為未來工業化生產丙酮酸的主要發展方向。